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酰胺缩合剂的反应原理及类型
常见的酰胺化反应即酸和胺发生的反应,是库化合物制备中常用到的反应。通常情况下,酰胺化反应比较难发生,需要加入缩合剂来促进反应进行。其反应原理是先活化羧基,然后再与胺反应得到酰胺。如图(一):


总体来说,胺在酰胺化反应中的活性为仲胺高于伯胺,脂肪胺高于芳香胺。

常用的酰胺缩合剂种类有以下四种:

1.  活性酯

CDI与羧酸反应得到活性较高的中间体酰基咪唑,同时对位阻较小的胺有一定的选择性。该类反应由于过量的CDI会和胺反应得到脲的副产物,因此其用量一定要严格控制在1当量。其反应是分步进行。胺极易与活性酯反应得到相应的酰化产物。反应机理见图(二):

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CDI对后处理没有特殊要求,因此对水溶性的中间体和产物来说,是个很好的缩合剂。

2. 碳二亚胺类缩合剂

碳二亚胺类缩合剂主要含有下列化合物,二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。其结构见图(三):

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使用碳二亚胺类缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂,常用的缩合剂活化剂见图(四)。主要因为发应的第一阶段所生成的中间体不稳定,若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺,其自身易成脲。

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在这三个常用的缩合剂中,活性相对来说用差些,DCCDIC的价格较为便宜。这类缩合剂在酰化反应后会生成相应的脲类副产物。其中,一般DCCDMAP合用,DCC生成的副产物DCU在一般有机相中溶解度微小(醇类可溶),不易除去,限制了DCC的应用。另外DCC会引起外消旋作用,故不可用于手性化合物的制备。同时,DCC自身会重组生成一种副产物,见图(五)。DIC生成的副产物DIU在一般有机溶剂中溶解度很好,因此DIC一般在组合化学的固相合成中应用得较多。在药物化学中用得最多的是EDCI,主要是因为EDCI生成的副产物脲的水溶性好,容易洗去。一般EDCIHOBt合用,由于HOBt也是水溶的,使得反应的处理和纯化相对要容易。

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3. 鎓盐类的缩合剂

鎓盐类的缩合剂活性较高,从盐的种类来分,主要有两类,一类是碳鎓盐,另一类是鎓鎓盐。常用的结构见图(六)。

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HATUHBTU相比,它的活性更高,当一些胺的反应活性不够时,可使用HATU来加速反应。但它的价格约是HBTU的两倍。使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合,主要是通过分子内的转移,一步得到相应的活性酯,图(七)是HATU缩合的反应机理。HCTU活性较高,可以代替HATU用于工业化生产。TSTUTNTU可以用于含水溶剂的酰胺化反应。活性更高的HAPyUHBPyU价格极其昂贵。

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最早发现的BOP在反应中生成致癌的副产物HMPA,因而已逐渐被活性更好的PyBOP所替代。在鎓鎓盐类的缩合剂中,PyBOP是常用的缩合剂中活性最高的,一般在其他方法不反应的条件下考虑使用,PyBOP可以得到更好的结果。

4. 有机磷类的缩合剂

多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。常见的结构见图(八):

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在这些缩合剂中,DECP常用于小量的多肽的合成。BOP-Cl特别适合与氨基酸的合成,其收率、消旋等都较好。缺点是当胺的活性低时,尝尝得到副产物酰化的唑烷。另外,BOP-Cl溶解性较差,导致反应时间较长,常用DMF做反应溶剂。

5. 其它的缩合剂

三苯基磷-多卤代甲烷、三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷-NBS3-酰基-2-硫噻唑啉等也可以用于酰胺的缩合。另外,当分子内有多个羧基存在时,也有文献报道使用三(26-二甲氧基苯基)铋做缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺,而连接在仲碳和叔碳上的羧基则不反应。还有文献报道用DMTMM为缩合剂,反应可以在醇或水中反应。

本文只是在阅读文献和书本的基础上做出的总结,罗列了些经典的常用的酰胺缩合剂。随着科研的进步,大量经过修饰或革新的缩合剂已经被研究和发现。

来源:昊帆生物



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